树突状细胞的免疫功能（文献翻译）。
发布日期：2025-01-02 11:55 点击次数：115
DC在B细胞免疫中的作用 除了激活未致敏T细胞，DC可直接激活未致敏和记忆B细胞。DC通过分泌可溶性IL6Ra gp80增强CD40激活的记忆B细胞向分泌IgG的分化，IL6Ra gp80构成IL6。DC也可帮助激活的未致敏B向浆细胞的分化。这种帮助作用是通过IL-12介导IL-6/可溶性IL-6Rα合成起作用的。DC诱导CD40激活的未致敏B细胞IgA的表达，这可通过TGFβ介导，但是无论IL-10还是IL12似乎没有参与。同DC共同培养的CD40激活的B细胞内出现IgA转换圈证实了DNA重排。然而DC也能独立诱导CD40激活的未致敏B细胞表达表面IgA，IL-10对进一步分化成IgA分泌的细胞有重要作用。此外，通过表达IL-10和TGFβ，DC可使CD40激活的未致敏B细胞偏向分泌IgA1和IgA2子类分化。这些结果提示在未致敏B细胞免疫反应开始期间起到直接介导作用，而且DC的参与也出现在粘膜和体液免疫反应的发展过程中。 生发中心是记忆B细胞增值的微环境。B细胞在那里增值并经历体细胞突变，同种型转换，亲和力选择并分化为记忆B细胞或浆母细胞。生发中心包括T细胞，滤泡树突状细胞和生发中心DC细胞。现在弄清楚GCDC在表型和功能上是完全从滤泡DC分化过来的。它在IL12依赖的形式下刺激CD40激活的生发中心B细胞增值并使其向浆细胞分化。并且，它能诱导IL10依赖的同种型向IgG1分化。因此，DC亚群可直接调节B细胞反应。为产生体液免疫反应，抗原特异CD4+T辅助细胞和抗原特异的B细胞必须相互作用。在次级滤泡的副皮质区，指状突树突状细胞选择少见的抗原特异T和B细胞。最近在小鼠体外试验中表明，DC也可以捕获和保持未加工的抗原，然后将其转移给未致敏B细胞从而初始化一个特异的以Th2结合的抗体反应。这可能是位于生发中心的GCDC的作用和为什么称之为“抗原运输细胞”，它可将抗原显示给T和B细胞。在最近的模型中DC提供共刺激信号给CD4辅助T细胞和CD8+t细胞，依此类推，有人认为条件性DC能成为CD4辅助T细胞和B淋巴细胞之间的桥梁。在滤泡外，指状突树突状细胞能起到诱导IL2依赖的IgM浆细胞分化。GC的形成开始于GC生成细胞在滤泡的迁入并且涉及Th2CD4+T细胞。CD40的激活上调OX40-L在树突状细胞和B细胞的表达。早期OX40配体促进Th2细胞因子的分泌并导致CD4t细胞迁入B细胞滤泡。因此GCDC也许对GC反应起到作用，OX40和OX40配体的作用也应被分析。 一种新的TNF家族成员，被称为BAFF/Blys（因为B细胞激活的因子被归为TNF家族）在DC和T都被发现，其结合于限制于B细胞的受体，同时诱导不同B细胞亚群的增值和免疫分泌。象TNFα和FasL，BAFF/Blys是一种特异跨膜分子，其是否被蛋白酶处理和分泌还没有被确定。Decysin,一种新从GCDC分离的和对成熟DC特异的解聚素-金属蛋白酶，可能对分裂TNF家族分子和调节T和B细胞功能起到重要作用。DC在自然免疫中的作用 不同分化阶段的DC可调节自然免疫的效应器如NK,NK T细胞。直接的细胞间相互作用和间接细胞因子借导的相互作用都在其中起到复杂的作用。CD11-cDC的祖细胞可能通过释放IFNα激活NK细胞。末期分化阶段的DC可能通过释放IL12，IL15，IL18调节NK/NKT细胞。不论鼠还是人NKT细胞都能产生多量的IL4或IFNγ，这可能决定免疫反应的类型。在识别半乳糖酰基鞘氨醇/CD1d复合物后，NKT细胞释放IFNγ。然而，DC亚群差异性的调节NKT细胞因子的类型，单核源性的DC促进释放IFNγ，然而浆细胞样DC使NKT趋于产生IL-4。因为细菌和肿瘤表达半乳糖酰基鞘氨醇－α或相关的糖脂，通过α半乳糖酰基鞘氨醇激活NKT细胞能诱导肿瘤保护反应，NKT细胞可能是自然免疫机制的重要效应因子。NK细胞能直接或间接被DC激活。在鼠肿瘤模型中，导入DC或体外在FLT3配体作用下动员DC导致NK借导的对MHCⅠ（-）肿瘤的排斥。这种协同作用也可以应用在病毒感染或移植中。DC通过释放IL12给CD28依赖的和非依赖细胞因子的可激活NK细胞。这可导致消除B-7表达的细胞，包括自体的DC，因此可通过同死亡DC释放的抗原的交叉反应中既下调又放大反应。最终，NK细胞也可通过促进脾边缘区的DC细胞的成熟，向幼稚DC细胞发出阳性调节信号。DC在肿瘤免疫中的作用。 免疫系统有潜能消灭肿瘤细胞，在肾癌和恶黑中出现的偶然的自发缓解就是证据。体外肿瘤相关性免疫反应活动最有力的证据来源于对副瘤综合征性神经系统紊乱的研究，其导致肿瘤神经性抗原的发现。副瘤综合征性神经系统紊乱是一组少见的神经变性性疾病，其可由系统性恶性肿瘤的远处效应产生。通过肿瘤神经抗体的发现认为乳腺癌和卵巢癌引起的副瘤综合征性小脑变性是一种由体液免疫借导的自身免疫性疾病.这些抗体允许cdr2抗原的克隆,cdr2是一种有卷曲/亮氨酸zipper结构域的蛋白.进而,在病人循环血中显示有显示有cdr2特异性CD8CTL的表达.这类肿瘤神经抗原的名单不断在增加. 肿瘤免疫的诱导可被先天性免疫启动,进而被获得性免疫细胞发展,在这个过程中,DC起到中心调节性作用.这种作用涉及到其中几步,包括a肿瘤分子被DC祖细胞识别;b由DC激活的NK/NKT细胞的直接或由IFNα借导的杀死变异性细胞作用.c由幼稚DC捕获和交叉表达被释放的肿瘤相关抗原(TAA).d选择和激活TAA特异性T细胞,和非特异性效应因子包括吞噬细胞和嗜酸性粒细胞,e募集TAA特异性T细胞到肿瘤发生部位识别限制性成分导致肿瘤细胞的消除.肿瘤能通过在这些步骤的改变而逃离免疫监视.因此,通过释放像IL6,IL10,MCSF,血管内皮活性因子这样的细胞因子肿瘤能阻止DC细胞分化或阻止其抗原呈递作用.确实,肿瘤相关性DC通常有较低的同种免疫刺激能力,特别是当从进展性转移性病变,比如恶黑,或从高级别乳腺癌的病人血中分离出来的DC.进而,IL10能诱导从DC-APC功能到抗原特异性无反应的转化,这导致抗肿瘤组织的耐受.对乳腺癌肿瘤组织中DC的分布分析揭示出异质性的两个水平:a不成熟的CD1a+DC,大多数为LC型,它们在＞90%的肿瘤组织中保留,b成熟DC CD83+DC-LAMP+DC出现在60%标本中,它们主要局限在肿瘤周围.大量幼稚DC的出现说明实际上所有肿瘤细胞都表达高水平地MIP3α.在一些区域,肿瘤周围的某些区域T细胞簇集在成熟Dc周围,好像在次级淋巴器官的DC/T细胞群,它是免疫反应进行的特征.DC细胞诱导和维持原发免疫反应的独特能力使其成为癌症接种预苗的最佳候选人.在动物模型中,DC转载的适合的TAA能诱导保护性/排斥性免疫反应.一些又希望的前期数据在人的研究中也有报道.几个系统已经被应用传递TAA给DC,包括:a已知序列的确定的肽,b从自体肿瘤来的未明确的酸洗肽,c整个肿瘤的溶胞产物,d逆转录病毒和腺病毒的携带者,e肿瘤细胞衍生的RNA,f肿瘤细胞和DC的融合物,g从加载肿瘤肽的DC来源的外来体.然而,DC借导的免疫诱导还是一个挑战,好几个参数需要考虑来保证以DC为基础的预苗方案的最佳结果:aTAA的来源,bTAA准备和导入的方法和cDC亚群的多样性.CD1 分子 最近的研究证实CD1家族为一类非经典，抗原呈递分子，包括调节对微生物脂类和含糖脂类抗原的T细胞反应。无论内源性还是外源性脂类都能被呈递，这种途径可能不仅对微生物免疫起作用而且对自身免疫和抗癌抗菌素反应起作用。CD1分子是DC表型的标志，构成β2微球蛋白联合的非多形性糖蛋白，其装配内含体溶酶体间隔中非呈递的抗原然后将抗原表达为TAP独立形式。在人类，4种CD1蛋白（a-d）被髓系DC表达，然而小鼠只有CD1d被证实。CD1蛋白是功能异质性蛋白，有两个亚群被证实。亚群1，包括CD1b-c，能表达糖脂给给大量的T细胞库。的确，微生物特异性，CD1b限制性CD8+α/βTCR T细胞已经显示出这一点。向这些CD1分子结合脂类需要使内涵体酸化。亚群2包括鼠类和人类CD1d，并结合一类抗原（α-半乳糖酰基鞘氨醇），然后激活限制性类的T细胞和NKT细胞。CD1限制性表达好像也能调节γδT细胞和肠上皮内淋巴细胞。关于表达途径及其应用于疫苗的可能性还有很多需要学习。启动T细胞 无论体内还是体外，DC细胞的独特的关键的功能是启动CD4+的T细胞。可溶性短暂抗原刺激的DC当注射入小鼠后引起潜在抗原特异性T辅助细胞反应。通过免疫组化显示微动脉周围淋巴鞘DC-T细胞相互作用提示短暂刺激性的DC直接表达抗原。然而，为什么外源性DC细胞的凋亡碎片能被微动脉周围淋巴细胞鞘的本地DC吞噬，加工和呈递，另一种间接途径也许存在。两种抗原呈递途径对体内T细胞启动的相对贡献还需进一步探讨。在呈递自由抗原时，T辅助细胞被DC启动能与B细胞相互作用然后刺激抗原特异性抗体产生。CD4T细胞和抗体反应的程度在体内能明显的被有免疫原性潜能的DC细胞提高，然后导致外周T细胞对抗可溶性抗原，病毒抗原，肿瘤和移植抗原的耐受的废除。DC同样对启动未致敏CD8+t细胞很重要。在体外，DC能刺激同种CD8+T细胞，直接发生作用而没有T细胞辅助。他们能从未致敏的前体细胞产生抗原特异性细胞溶解性t淋巴细胞。强的细胞溶解性t淋巴细胞反应在小鼠体内通过注射负有抗原的DC包括a同种型DC，b肽短暂刺激的DC，c导入蛋白的DC，d转染DNA的DC，e表达病毒编码抗原的DC和f被RNA短暂刺激的DC。虽然DC能直接激活CD8+T细胞，它们经常需要CD4+T细胞帮助。在传统细胞毒性t淋巴细胞激活模式中，CD4+T和CD8+T被认为识别相同抗原呈递细胞的抗原。但是，在目前的模式中，抗原呈递细胞被T辅助细胞通过在DC细胞上调CD40L的方式授权激活T杀伤细胞。因此，一个条件性DC成为CD4+T辅助细胞和T杀伤细胞之间的暂时性桥梁。除启动外，DC似乎在维持未致敏CD4+T细胞和免疫记忆细胞的存活上有着重要的作用。在DC/T细胞相互作用中涉及到的分子 是否DC激活T细胞的独特能力来源于对DC专一性分子的表达或来自在DC-T相互作用中涉及到的高密度分子还值得探讨。在DC上的MHC产物和MHC-肽复合物比在其他抗原递呈细胞高10-100倍。在DC-T细胞相互作用时，在DC上对MHC-肽复合物的识别是通过抗原特异性TCR构成一类信号。DC-T细胞群集是由几种细胞黏附分子，象整合素β1和 β2以及免疫球蛋白超家族成员（CD2，CD50，CD54和CD58）。最近，一种对细胞间黏附分子3高亲和力的受体被发现在单核细胞源性DC细胞特异性表达。这些关键性因子构成二类信号，是维持T细胞激活所必须的。这种二类信号即被DC表达的共刺激分子和被T细胞表达的配体的相互作用。在DC表达的CD86是目前作为放大T细胞反应的最重要的分子。T细胞通过CD40配体-CD40信号使CD80/CD86表达增加然后释放细胞因子（IL1，TNF,chemokines和IL-12）能激活DC。在DC上触发CD40将导致上调OX40配体，其能给未致敏T细胞信号表达IL4然后上调趋化因子受体CXCR-5。CXCR-5的配体能指导B淋巴细胞进入淋巴滤泡。相应的，在DC内OX40配体转基因的表达导致CD4T细胞在B淋巴滤泡中聚集。成熟DC也能表达4-1BB配体，它能完成OX40-L的功能。4-1BB是一种原发表达在激活的CD4+T细胞和CD8+T上的共刺激因子。4-1BB共刺激因子能很好的诱导CD8+T细胞增生和产生IFNγ（而不是IL-4），这将导致体内移植-宿主疾病和同种异体移植物排斥细胞毒性T细胞反应的放大。是否X40-L和4-1BB是同时还是专一的在同一DC细胞表达还有待探讨。RANK,一种TNFR家族成员，当被其表达在激活的T细胞的配体（RANKL/TRANCE）作用，将刺激诸如IL-1，IL-6，IL12等细胞因子被DC释放。这将通过抑制DC凋亡使DC存活增加.反过来在混合性淋巴细胞反应中增加增值性T细胞反应.TRANCE对在病毒感染过程中CD40-配体独立的T辅助细胞激活有其作用，这表明这种分子在感染中的重要和特殊的作用。不同的DC亚群引发不同的T辅助细胞反应。 DC亚群能提供T细胞以不同的细胞因子及分子微环境，这种微环境决定免疫反应的类型。比如，一型和二型CD4辅助细胞途径。在人体，单核源性CD11c+DC细胞使未致敏T细胞主要的偏向Th1模式，然而CD11c-亚群诱导T细胞主要向产生Th2细胞因子。T细胞被CD11c-的DC偏移的程度也许与DC细胞的分化和成熟阶段有关。诱导T细胞细胞因子分泌的模式依赖于DC细胞IL12的产量。的确，CD11c+而不是CD11c-的DC细胞亚群能被诱导分泌IL-12。这种偏移不仅局限于CD4T细胞，也能适用于CD8T细胞和NKT细胞。在鼠类，脾脏CD8α+淋巴样DC亚群激发未致敏CD4T细胞使Th1细胞因子，然而，脾CD8α-髓样DC亚群激发CD4T细胞产生Th2细胞因子。与此一至，在小鼠能很好动员髓样DC的GM-CSF，在对可溶性抗原的反应中，主要引发IgG1抗体。然而，能同时动员淋巴样和髓样DC的Flt3-L，也能引发作为Th1信号的IgG2a抗体。从IL-12不足的小鼠来得DC不能诱导Th1反应。淋巴样但不是髓样DC能被诱导产生大量IL-12和IFNγ。通过髓样DC诱导Th2细胞因子的机制还没有建立，但是可能与IL12,IL6和OX40-L有关。CD80和CD86在Th1/Th2偏移中是否参与还不清楚，但是，在一些试验系统中，B7.1/CD80被显示促进Th1反应，而B7.2/CD86配体使其偏向Th2反应。总之，在鼠类和人体存在的不同的DC亚群对Th反应的诱导有所不同。DC功能显示出相当大的可塑性 虽然不清楚不同DC亚群为什么显示出不同的功能，但是有证据说明DC的功能能够通过细胞因子微环境更改。特别是，DC在其诱导Th反应的能力时展示出相当的可塑性，同时正常诱导Th1模式的DC被抗炎因子如IL10和TFGβ或糖皮质激素或前列腺素E2作用能转化为诱导Th2反应。在这中前提下，从不同器官分离出的DC亚群能影响不同的Th反应。因此，从大鼠和小鼠派伊尔淋巴集结分离的DC能引发Th2反应，然而这些从脾分离的DC则诱导Th1反应。虽然在这些功能差异下的机理还没有弄清楚，这些观察也许能对口服和全身给予抗原所导致的不同免疫结果给出一个解释。因此，诸如LPS或Flt3-L的佐剂能增强对口服抗原的免疫耐受，但是对于系统注射抗原却能增强其取消耐受的效果。DC的可塑性也反应出他们的分化，这种分化决定抗原的命运。这就是说，是处理，表达还是降解。吞噬细胞向DC的分化潜能就是这方面的例子。在这种分化过程中可能对抗原捕获（吞噬细胞），可能对抗原呈递（树突状细胞）。对于DC分化和成熟的最终信号可能在DC在迁移过程中，穿越在炎症组织和淋巴系统间的内皮屏障所提供的。树突状细胞和病原体 DC已经发展到识别危险的表达,例如组织损伤和微生物侵犯.微生物产物如LPS,CpG DNA也许能激活自然免疫机制,包括DC,产生对宿主有益的反应.然而,病原体有多种策略通过在反映中更改每一步逃避免疫反应,包括抑制抗原呈递细胞成熟和发挥功能,干扰MHCⅠ和Ⅱ表达/呈递途径(病毒和细菌)使T细胞功能亢进(细菌超抗原).最近研究揭示病原体如何逃避吞噬和树突状细胞的抗原呈递功能.细菌脂多糖是自然免疫识别的主要分子.被脂多糖复合物和可溶性脂多糖结合膜配体CD14导致促炎症信号TNF和IL-1分泌,其在组织损伤部位释放,增加局部APC的转化和募集前体细胞.toll样受体4转导脂多糖反应信号导致NF-κB激活,而TLR-4缺乏小鼠对脂多糖是低反应性.TLR在细胞内区域包含一个与IL-1R相关激酶同源的部分其导致几种下游效应子的激活.TLR2而不是TLR4传递革兰氏阳性菌成分引起的反应,比如肽聚糖和脂磷壁酸.虽然人体单核细胞转录TollRNA和人体吞噬细胞释放IL12和Toll2信号,关于DC亚群上toll样受体的功能或表达还知之甚少.在体内或体外暴露在脂多糖或其他细菌产物后,DC经历激活和成熟.在体外,细菌诱导DC成熟包括两个信号途径:a.ERK激酶,它使DC存活,和b.NF-κB,其使DC成熟,表现为增加表达共刺激因子和MHCⅡ分子,释放趋化因子并迁移.这种协调的过程导致高度T细胞刺激能力和IL12释放,所有这些导致诱导保护行免疫反应. DC也能启动对抗诸如leishmania类的寄生虫的免疫反应。不成熟DC能吞噬这种有机体，langerhans cells 能被利士曼原虫受染，然后迁移到引流淋巴结，在那里其成熟和激活利士曼原虫特异性T细胞。另一种寄生虫，鼠弓形虫，能诱导DC在T细胞区的重新分配，并激活DC而不是吞噬细胞IL12的分泌。寄生虫也能破坏DC的功能而促经自身的生存。一个很好的例子来自镰状疟原虫。被镰状疟原虫感染的红细胞粘连DC，从而抑制其成熟和刺激T细胞的能力。 DC和各种病毒的发病和反应有关。例如巨细胞病毒，人类免疫缺陷病毒，麻疹病毒，疱疹病毒，流感病毒和大多数呼吸合胞病毒，病毒也许通过不同的途径影响DC，如下所述：a因为DC分布在身体的表面，DC提供了一种进入其他细胞的途径。b持续性病毒也许能隐藏在DC中并摧毁DC的功能从而逃避免疫监视，比如CMV和HIV。cDC也许易于受病毒影响发生细胞病变，例如在麻疹病毒和HIV。d 病毒的双股DNA能诱导DC成熟而抵制病毒的细胞病变效应，这一点近期在流感病毒中发现。病毒抗原被DC的获得通过a捕获病毒感染的凋亡细胞，例如流感病毒。b表达像HIV的病毒的受体，通过这中方式，DC表达CD4（HIV的受体）和一种趋化因子受体其作为HIV的协同受体c内化非内涵体包被的细胞膜穴样内陷，作为在呼吸道合胞病毒感染的途径。作为最后两种机制，是否病毒的这两种途径为进入胞体并允许病毒抗原的摄入使DC呈递、表达的机制尚待确定。DC无论对非克隆性还是抗原特异性抗病毒反应都有贡献。病毒同血CD11c-DC前体细胞相互作用导致IFN-α释放，激发由细胞毒性NK或NKT和吞噬细胞介导的最初原发或间接抗病毒的连锁反应。根据病毒的不同随之发生的克隆性免疫也不同，比如，DC被野生型麻疹病毒受染就如同受染疫苗株一样，最终经历凋亡从而不能激活同种异体反应的T细胞的增生。虽然这能解释由麻疹病毒导致的明显的的免疫抑制，但是还不清楚抗麻疹病毒的免疫是如何建立的。一种可能性为非感染的DC也许能捕获麻疹病毒诱导的凋亡小体，就如同在流感病毒发生的一样，进而引发细胞毒性淋巴细胞反应。另一种为麻疹病毒也许区别性的感染不同的DC亚群或不同成熟阶段的DC，以下实事可以为此证据：麻疹病毒受染的不成熟DC诱导T细胞凋亡，而受染的成熟DC则不尽然。 病毒能通过同抑制性白细胞免疫球蛋白样受体相互作用改变DC的功能，事实上，CMV的UL18糖蛋白与MHCⅠ类分子同源，是对在髓系单核细胞包括单核细胞和likely DCs上表达的LIR的诱骗配体。几种功能性结果可能发生，包括分化和细胞因子释放的抑制，抗病毒反应的下调和LIR负性调节功能的破坏，最终导致病毒的复制。因此，DC能作为HIV病毒的载体，起初在粘膜滞留，继而到次级淋巴器官激活T细胞和给病毒提供复制场所。的确，共同培养DC和T细胞允许HIV复制，这种复制似乎在合胞体内，即DC和T细胞的异核体。这种HIV表达的合胞体几经在体内发现出现在粘膜淋巴组织如扁桃体和腺样体的表面。HIV诱导的DC和记忆T细胞的融合使至少两部分转录因子如NFκB和Sp1集合,在异源合胞体的这中共表达使病毒转录和慢性复制。进而，带有大量病毒负荷的病人血中DC前体数量减少，这也许导致HIV感染的免疫制止发生。 DC和病毒的相互作用和持续性病毒如CMV或HIV如何在体内破坏DC功能和成熟还有待研究。掌握DC系统可能使病毒感染控制，所以这一点很重要。比如增加CD11c-DCs的IFNα产物的活性。
